Science:阿尔茨海默病新突破：在发现β-淀粉样蛋白100多年后，科学家终于确定其高清结构设计！

今年7年底5日， LMB的科精研研究医务人员曾在Nature上通过冷冻电透了解到了Tau细胞的高分辨率细胞内部结构。两个年底后，瑞士和荷兰的都由科精研研究医务人员同样透过冷冻电透确认了另一种AD相关细胞——Aβ的国际台内部结构。这一断定随即为AD抗生素的研发造成了了在此之后希望。1901年，瑞士护士Alois Alzheimer接诊了一位51岁的老者。她患有严重的记忆妨碍，讲话困难并且较难了解别人话，对时间与处也毫无概念。Alzheimer护士断定自己这是一种时所未知的疾病。在病人病逝后，Alzheimer护士对其进行尸检，惊奇地断定患者的大脑中都有许多淀粉样细胞褐和神经细丝举例来说。这就是人类至今仍束手无策的阿尔茨海默症（Alzheimer disease，AD）极为重要的则有病理外观上：错误折叠的β-淀粉样细胞（Aβ）在大脑中都溶解转变成的淀粉样细胞褐块和Tau细胞过度一氧化氮加剧的神经细丝举例来说。一个世纪后，科精研家们终于确认了这两种AD有机体标志物的国际台内部结构。今年7年底5日， MRC Laboratory of Molecular Biology的科精研研究医务人员曾在Nature上通过冷冻电透（cryo-EM）了解到了Tau细胞的高分辨率细胞内部结构。两个年底后，瑞士和荷兰的都由科精研研究医务人员同样透过冷冻电透确认了另一种AD相关细胞——Aβ的国际台内部结构。这一断定随即为AD抗生素的研发造成了了在此之后希望。1.Aβ的国际台内部结构在这项发表于9年底7日Science期刊上的科精研研究中都，来自瑞士海伦娜希科精研研究政府部门、杜塞尔多夫该大精研和马斯特里赫特该大精研等政府部门的科精研家们概述了Aβ离子层面的三维空间内部结构：许多单个Aβ层层交错每条实际上的原丝（protofilaments）。两个原丝相互绑，转变成一个原细丝（fibril）。如果几个这样的原细丝举例来说在一起，那么这就转变成了在AD患者脑组织中都的典型溶解或褐块。这些内部结构细节可以解答许多关于有害溶解物繁殖方面的问题，同时也说明了遗传风险因素的影响。两个原丝构成一个原细丝。图像相关联：Science“在对淀粉样细胞内部结构和相关疾病的典范了解上，这是一个里程碑，”该科精研研究的通信创作者Dieter Willbold客座教授说明道，“原细丝的内部结构解答了许多和细丝繁殖机制有关的问题，并确认了一系列加剧短暂性AD的家族遗传性的主导作用。”这个国际台内部结构的分辨率约达4Å，即0.4纳米，属于离子半径和离子键尺寸的极限。与前的科精研研究相比之下，该模型首次简介了酵素的确实前方和相互主导作用。绑的原丝中都的Aβ大分子并没有在同一水平，而是像拉链一样交错间隔。此外，内部结构首次概述多个Aβ酵素大分子中都全部的42个残基的前方和构象。Aβ原细丝内部结构细节。图像相关联：Science这一新颖、具体的内部结构为了解一些增加患病风险的基因修饰的内部结构效应获取了在此之后典范。它们通过扭曲某些碱基的酵素的模板来稳定原细丝。这也说明了为什么在自然界中都，人体内并会患病阿尔茨海默氏症，为何一些人群对扭曲的易感性存在相似之处。2.多种工具的综合应用与100据传Alois Alzheimer护士断定的细胞褐有所不同，新科精研研究了解到的原细丝内部结构无法通过显微显微观察——而是透过常温带电粒子显微技术。科精研家们在马斯特里赫特该大精研牵牛了一年多的时间来分析冷冻电透的信息。此外，常用薄膜核磁共振（NMR）光谱分析和x射线衍射也适度再进一步必要和赞同原细丝内部结构的图像，并解析所授予的信息。“常温带电粒子显微下的单个图像通常频谱非常大，因为酵素对带电粒子辐射相当敏感，这些图像只能在相当低的辐射强度下产生。”科精研研究医务人员说明道。他们常用计算机辅助程序，将数千张有所不同的图像转化上来，越来越再进一步提取出高分辨率的内部结构信息。图像相关联：Science“如果试样是异质的，也就是说由有所不同的内部结构的原细丝构成，那么这是一个相当复杂的解决办法。这是只不过淀粉样细胞的常见情况，也是分析的主要妨碍之一。然而，我们现在有相当原则上一的原细丝试样——90%的原细丝都具有相同的圆锥形和对称性。”科精研研究通信创作者之一Schroder说。来自海伦娜希科精研研究政府部门的Lothar Gremer博士急于地生成了原细丝试样。“其中都不可或缺的一步是大大延迟试样汉族的细丝的繁殖越来越快——从几小时到整整。因而每个Aβ大分子有足够的时间以一种独立和相对于全局的方式将每条原则上一的原细丝。”Gremer必要道。固体核磁共振波谱精研的科精研研究获取了额外的信息来建立模型并试图解析内部结构。“NMR使我们只能授予越来越多的信息，比如哪个残基转变成了盐桥，从而大大提高了原细丝的稳定性，” 科精研研究医务人员之一Henrike Heise客座教授说明道。由汉堡内部结构系统有机体精研中都心的Jorg Labahn客座教授主持的x射线衍射实验再进一步证实了这一结果。原始原文：Lothar Gremer, Daniel Scholzel1, Carla Schenk, et al. Fibril structure of amyloid-?(1-42) by cryoelectron microscopy. Science. 07 Sep 2017